Le blocage des sphingolipides, un groupe de lipides bioactifs, permet de neutraliser, en désarmant plusieurs voies pathogéniques à la fois, le développement de la myopathie de Duchenne, conclut cette équipe de l’Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL). Ces travaux, menés à ce stade chez la souris, et publiés dans la revue Science Advances, désignent ainsi une nouvelle cible prometteuse dans le traitement des dystrophies musculaires. Dans l’attente donc impatiente, de premiers essais cliniques.
La dystrophie musculaire regroupe plusieurs maladies caractérisées par des mutations génétiques entraînant une faiblesse progressive et une dégradation des muscles squelettiques. Environ la moitié des cas de dystrophie musculaire impliquent la myopathie de Duchenne. Cette maladie provient d'une mutation du gène qui code pour la dystrophine, une protéine qui soutient la structure musculaire en ancrant le cytosquelette des cellules musculaires avec leur cytoplasme, le sarcolemme. Les mutations de la dystrophine affectent différentes voies biologiques, ce qui provoque les symptômes caractéristiques de la maladie : intégrité membranaire cellulaire compromise, homéostasie calcique aberrante, inflammation chronique, fibrose et remodelage tissulaire altéré.
Les sphingolipides sont un groupe de lipides bioactifs impliqués dans la signalisation cellulaire mais également, et étonnamment, dans de nombreux symptômes de la myopathie de Duchenne. Les chercheurs suisses ont regardé si la synthèse des sphingolipides pouvait être altérée dans la maladie et si oui, s’ils pouvaient même faire partie des causes de la pathogenèse.
Avec cette étude, l’équipe de Johan Auwerx de la Faculté des sciences de la vie de l'EPFL décrypte pour la première fois l’implication des sphingolipides dans la myopathie de Duchenne.
Un lien entre la dystrophie musculaire et les sphingolipides.
L’étude menée chez la souris, modèle de dystrophie musculaire, confirme en effet que le blocage des sphingolipides neutralise la progression de la myopathie.
- Les souris modèles présentent une accumulation d'intermédiaires de la biosynthèse des sphingolipides ; cela suggère que le métabolisme des sphingolipides est anormalement augmenté dans la dystrophie musculaire ;
- bloquer avec le composé myriocine l'une des enzymes clés de la voie de synthèse de novo des sphingolipides permet de neutraliser -toujours chez la souris- la perte de fonction musculaire liée à la dystrophie ;
- la myriocine contribue en fait à stabiliser le renouvellement du calcium musculaire et à inverser ou prévenir la fibrose dans le diaphragme et le muscle cardiaque. Dans le même temps, le blocage de la synthèse des sphingolipides réduit l'inflammation musculaire en induisant les cellules macrophages immunitaires à passer d’un état pro-inflammatoire vers un état anti-inflammatoire.
- Globalement, l'inhibition de la synthèse des sphingolipides, cible simultanément plusieurs voies pathogéniques.
Les sphingolipides sont donc documentés ici comme une nouvelle cible solide et prometteuse pour le traitement des dystrophies musculaires. Une piste à valider par de prochains essais cliniques.
Source: Science Advances 28 Jan, 2022 DOI: 10.1126/sciadv.abh4423 Inhibition of sphingolipid de novo synthesis counteracts muscular dystrophy
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