La polyarthrite rhumatoïde touche 23 millions de personnes dans le monde, c’est l’une des formes de rhumatisme les plus courantes, pourtant, il n’existe aujourd’hui aucun traitement curatif. La découverte de ce gène qui code pour une protéine anti-inflammatoire (GBP5) pourrait donner lieu à une future thérapie génique permettant d’améliorer le traitement de la polyarthrite rhumatoïde (PR). Un espoir pour de nombreux patients, apportés par cette équipe de la Washington State University qui publie dans la revue Arthritis and Rheumatology. Les chercheurs suggèrent même d’autres applications pour traiter d'autres maladies inflammatoires.
La PR est une maladie invalidante, (auto-immune) dans laquelle le système immunitaire attaque par erreur les articulations du corps. Si la maladie affecte environ 1% de la population mondiale, il n’existe aujourd’hui aucun traitement définitif et satisfaisant pour l’ensemble des patients. La PR provoque un gonflement douloureux des articulations et peut également endommager d'autres systèmes tels que la peau, les yeux, les poumons, le cœur et les vaisseaux sanguins. La maladie induit une forte diminution de la qualité de vie, avec à la clé, des douleurs au quotidien, une capacité de « fonctionnement » réduite et parfois même la perte de l’activité professionnelle. C'est aussi une maladie pour la vie, en raison de l’absence de traitement pouvant mener à une guérison complète.
Une protéine exprimée à des niveaux élevés dans les articulations arthritiques
GBP5 : ici, l’un des chercheurs de l’équipe de Washington, Mahamudul Haque, l’un des auteurs principaux de l’étude, connaissait bien, avant cette recherche, le gène GBP5 : en 2015, alors qu'il préparait son doctorat en sciences pharmaceutiques et qu’il comparait l'expression de différents gènes dans les tissus articulaires de patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, l’auteur avait déjà repéré ce gène au niveau d'expression extrêmement élevé dans les articulations de patients arthritiques. Le gène en question, GBP5, pour guanylate binding protein 5 code pour la protéine GBP5. Depuis, aucune autre étude n'avait examiné le rôle de GBP5 dans la polyarthrite rhumatoïde ou d'autres maladies auto-immunes.
L'inflammation observée dans la polyarthrite rhumatoïde provoque un gonflement douloureux des tissus articulaires pouvant entraîner une perte osseuse et la déformation des articulations. De précédentes recherches ont montré que cette inflammation est principalement provoquée par une protéine cytokine connue sous le nom d'interleukine-1 bêta (IL-1 bêta).
Le rôle clé de GBP5 : pour identifier le rôle précis de GBP5, les chercheurs ont réalisé une série d'expériences utilisant des fibroblastes synoviaux de polyarthrite rhumatoïde, un type de cellule située dans le tissu qui tapisse les articulations, impliqué dans l'inflammation et la destruction des articulations. Lorsque les chercheurs stoppent la production de GBP5 das ces cellules, puis ajoutent de l'IL-1 bêta pour induire une inflammation, ils constatent des niveaux d'inflammation démultipliés dans ces cellules dépourvues de GBP5 ;
- lorsque les chercheurs augmentent les niveaux de GBP5 dans ces mêmes cellules, l'inflammation déclenchée par l'IL-1 bêta est réduite ;
- les chercheurs constatent ainsi que la protéine GBP5 est induite en réponse à l'inflammation et que « sa mission » est bien de la réduire avant qu’elle ne devienne incontrôlable ;
- GBP5 interagit aussi avec l'interféron gamma, une autre cytokine qui combat l'inflammation dans certaines circonstances : en l’absence de GBP5, la capacité de l'interféron gamma à combattre l'inflammation déclenchée par l'IL-1 bêta est réduite ;
- GBP5 exerce son propre effet anti-inflammatoire, mais soutient également la fonction anti-inflammatoire de l'interféron gamma ;
- ce processus est enfin reproduit in vivo chez la souris, modèle de PR : l'inflammation articulaire et la perte osseuse augmentent de la même manière lorsque le gène GBP5 est désactivé chez l’animal.
Des recherches se poursuivent sur d’autres modèles précliniques de PR avant d’enclencher des essais cliniques chez des patients atteints de PR à différents stades de la maladie.
GBP5 apparaît d’ores et déjà comme une cible prometteuse pour réduire l'inflammation et la perte osseuse dans cette maladie invalidante, ne disposant d’aucun traitement réellement satisfaisant : l’idée serait celle d’une thérapie génique qui introduirait cette protéine de manière très précoce dès les premiers signes de la PR.
Enfin, le rôle de GBP5 dans d'autres maladies auto-immunes doit également être examiné en particulier, pour le traitement d'autres types d'arthrite, comme la goutte et l'arthrose.
Source: Arthritis and Rheumatology December 2020 DOI : 10.1002/art.41611 Guanylate Binding Protein 5 (GBP5) regulates synovial fibroblast mediated inflammation and tissue destruction in rheumatoid arthritis
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