Ces chercheurs de l’Université de Yale viennent d’identifier une voie thérapeutique possible pour la dystrophie musculaire de Duchenne, une maladie génétique rare pour laquelle il n'existe actuellement aucun traitement : ils parviennent ici à cibler une enzyme clé de la maladie, jusque-là considérée comme « undruggable ». Ces travaux, présentés dans la revue Science Signaling, identifient en effet, ce composé moléculaire qui permet de bloquer l'activité de l'enzyme en se liant à un site « allostérique » jusqu'alors inconnu, proche du site actif de l'enzyme.
La myopathie de Duchenne est la forme la plus courante de dystrophie musculaire, une maladie qui entraîne une faiblesse progressive et une « fonte » des muscles squelettiques et cardiaques. La maladie touche 16/100.000 naissances masculines, raccourcissant l’espérance de vie à 26 ans en moyenne. De précédentes études ont identifié le rôle clé de l’enzyme allostérique MPK5 dans le développement de la myopathie de Duchenne, désignant cette enzyme comme une cible thérapeutique prometteuse. Cependant, en dépit de dizaines d’années de recherches, les scientifiques se sont heurtés au défi de pouvoir perturber cette famille d'enzymes, connue sous le nom de protéines tyrosines phosphatases, au niveau de leur site « actif » -site à partir duquel se déclenchent les réactions chimiques.
Une enzyme phosphatase jusque-là « undruggable »
« Il y a eu de nombreuses tentatives pour concevoir des inhibiteurs pour cette famille d'enzymes, mais ces composés n'ont pas réussi à produire les effets recherchés », explique l’auteur principal, Anton Bennett, professeur de pharmacologie et de médecine comparée. Son équipe a examiné plus de 162.000 composés pour finalement en identifier un, qui permet bien de bloquer l'activité de l'enzyme en se liant à un site tout proche du site actif de l'enzyme. En ciblant un site allostérique de l’enzyme MKP5- ce qui modifie par réaction en chaîne les liaisons au niveau des autres sites et notamment au niveau du site actif, les chercheurs viennent d’ouvrir une toute nouvelle voie thérapeutique. Lorsqu’ils testent ce composé in vitro sur des lignées de cellules musculaires, ils constatent que le composé inhibe bien l'activité de MKP5.
Une licence vient d’être signée avec un grand laboratoire pharmaceutique qui doit travailler au développement du nouveau traitement.
Avec des implications bien au-delà de la dystrophie musculaire, car l'enzyme MKP5 est largement impliquée dans la fibrose (accumulation de tissu cicatriciel), un processus en cause dans les lésions de nombreux tissus, dont le le foie, les poumons et les muscles.
Source: Science Signaling 25 Aug 2020 DOI: 10.1126/scisignal.aba3043 An allosteric site on MKP5 reveals a strategy for small-molecule inhibition
Plus sur la Myopathie de Duchenne, sur la Dystrophie musculaire
