C’est une cible médicamenteuse prometteuse pour traiter l’ostéoporose, identifiée par une équipe de biologistes de l’Université de Tokyo, en aval de la signalisation de l'hormone parathyroïdienne (PTH) qui supprime la formation osseuse. Ces travaux, publiés dans le Journal of Cellular Biology, ouvrent l’espoir de mieux répondre au fardeau de l’ostéoporose et plus largement de la perte osseuse, croissant avec le vieillissement des populations.
Les mécanismes régissant les effets antagonistes de promotion et de résorption osseuse de l’induction de l’hormone parathyroïdienne, restaient mal compris. La nouvelle cible en aval inductible par la PTH Gprc5a, supprime la prolifération et la différenciation des cellules formant les os. Sa découverte pourrait révolutionner le traitement de l’ostéoporose.
L'ostéoporose est une maladie du squelette qui entraîne un affaiblissement des os, les rendant poreux, fragiles et sujets aux fractures.
Chaque année, dans le monde, près de 9 millions de fractures sont causées par l’ostéoporose, avec une fracture toutes les 3 secondes !
La population vieillissante est la plus vulnérable à l’ostéoporose primaire, compte tenu de sa fragilité, nécessite souvent une thérapie et un soutien à long terme et peut mener à la perte de mobilité, d’autonomie et à la dépendance.
Il existe un traitement, mais…
L'induction de la signalisation de l'hormone parathyroïdienne (PTH) à l'aide du peptide dérivé de la PTH, le médicament tériparatide, a démontré de puissants effets favorisant la croissance osseuse chez les patients atteints d'ostéoporose. Ces effets sont médiés par l’ostéogenèse, le processus de formation osseuse impliquant la différenciation et la maturation de cellules formant les os appelées ostéoblastes.
Cependant, l’induction de la PTH est également associée à la différenciation des macrophages en ostéoclastes, cellules spécialisées responsables de la résorption osseuse. Bien que le remodelage osseux par les ostéoblastes et les ostéoclastes soit crucial pour maintenir la santé du squelette, la différenciation des ostéoclastes induite par la PTH peut diminuer l'efficacité du traitement chez les patients atteints d'ostéoporose.
Les mécanismes moléculaires précis qui sous-tendent la double action de la signalisation PTH dans le remodelage osseux ne sont pas bien compris.
L’étude est constituée d’une série d'expériences visant à identifier les gènes cibles en aval de la signalisation de la PTH dans les ostéoblastes. La démarche part du constat que « le tériparatide est classé comme un médicament favorisant la formation osseuse, mais il favorise également la résorption osseuse, ce qui peut limiter la formation osseuse. La portée complète de son action pharmacologique reste inconnue ».
Les chercheurs ont traité des cellules d'ostéoblastes de souris en culture avec du tériparatide, évalué les changements d’expression génique induits par la PTH dans les cellules cultivées et les cellules osseuses isolées des fémurs des animaux traités, à l’aide d’une analyse avancée de séquençage d’ARN. Les chercheurs ont pu ainsi identifier un nouveau gène induit par la PTH – « Gprc5a », codant pour un récepteur orphelin couplé à la protéine G, déjà exploré, dans le passé, comme cible thérapeutique.
L’examen de l’effet de la régulation négative de Gprc5a sur la prolifération et la différenciation des ostéoblastes révèle que l'inactivation de Gprc5a entraîne une augmentation de l'expression de gènes liés au cycle cellulaire et de marqueurs de différenciation des ostéoblastes. Ces résultats suggèrent que :
Gprc5a supprime la prolifération et la différenciation des ostéoblastes.
En approfondissant les mécanismes moléculaires sous-jacents aux effets de Gprc5a, dans l'ostéogenèse induite par la PTH, les chercheurs identifient un récepteur (ALK3) de la voie de signalisation de la protéine morphogénétique osseuse (BMP), comme partenaire d'interaction de Gprc5a. Conformément à leurs spéculations, la surexpression de Gprc5a a en effet conduit à la suppression de la signalisation BMP via les récepteurs ALK3.
Dans l’ensemble, ces résultats révèlent que Gprc5a, un nouveau gène cible inductible de la PTH, régule négativement la prolifération et la différenciation des ostéoblastes, en supprimant partiellement la signalisation des BMP. Gprc5a peut ainsi être exploité comme une nouvelle cible thérapeutique des traitements contre l'ostéoporose.
« Notre étude montre que Gprc5a peut fonctionner comme un facteur de rétroaction négatif pour l’effet favorisant la formation osseuse du tériparatide. La suppression de la fonction Gprc5a peut donc augmenter l’efficacité du tériparatide chez les patients non répondeurs ».
Source: Journal of Cellular Biology 20 May, 2024 DOI : 10.1002/jcp.31297 Gprc5a is a Novel Parathyroid Hormone-Inducible Gene and Negatively Regulates Osteoblast Proliferation and Differentiation
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