Ces travaux révolutionnaires apportent un nouvel éclairage sur la santé cardiaque et musculaire : ces scientifiques de l’Institut Max Planck de physiologie moléculaire (Dortmund) sont aujourd’hui capables, grâce à la cryotomographie électronique par flux, d’obtenir une image 3D réaliste de l’épais filament du muscle cardiaque et d’étudier ainsi l’interaction des filaments épais et fins dans le sarcomère cardiaque. Ces travaux, publiés dans la revue Nature, apportent une compréhension sans précédent du sarcomère et de la contraction musculaire et ainsi, la base de nouveaux traitements pour les cardiomyopathies.
Fibrillation auriculaire, insuffisance cardiaque et accident vasculaire cérébral – la cardiomyopathie hypertrophique peut entraîner de nombreux problèmes de santé graves et constitue une cause majeure de mort cardiaque subite chez les personnes de moins de 35 ans. L’auteur principal de l’étude, Stefan Raunser de l’Institut Max Planck rappelle que « le muscle cardiaque est un moteur central du corpa humain et qu’il est plus facile de réparer un moteur lorsque l’on sait comment il fonctionne : « Au début de nos recherches sur les muscles, nous avons réussi à visualiser la structure des éléments constitutifs essentiels des muscles et la façon dont ils interagissent grâce à la cryomicroscopie électronique. Cependant, il s’agissait d’images statiques de protéines extraites de la cellule vivante qui nous en apprenaient peu sur les interactions dynamiques et très variables des composants musculaires ».
Les muscles squelettiques et cardiaques se contractent lors de l'interaction de deux types de filaments protéiques parallèles dans le sarcomère : les filaments fins et les filaments épais. Le sarcomère est subdivisé en plusieurs régions, appelées zones et bandes, dans lesquelles ces filaments sont disposés de différentes manières.
- Le filament mince est constitué de F-actine, de troponine, de tropomyosine et de nébuline ;
- le filament épais est formé de myosine, de titine et de protéine C liant la myosine (MyBP-C). Ces dernières peuvent former des liens entre les filaments, tandis que
- la myosine, appelée protéine motrice, interagit avec le filament mince pour générer de la force et une contraction musculaire.
- Les altérations des protéines des filaments épais sont associées aux maladies musculaires.
Ainsi, l’image détaillée du filament épais est d’une importance capitale pour développer de nouvelles thérapeutiques contre ces maladies.
« Comprendre pleinement le fonctionnement du muscle au niveau moléculaire, passe par l’observation de ses composants dans leur environnement naturel ; c’est l'un des plus grands défis de la recherche biologique d'aujourd'hui qui ne peut être relevé par les approches expérimentales traditionnelles »
L’étude surmonte cet obstacle en développant une technique de cryotomographie électronique par flux, spécifiquement adaptée à l'analyse d'échantillons musculaires : les scientifiques congèlent instantanément des échantillons de muscle cardiaque de mammifères à une température très basse (- 175 °C), ce qui permet de préserver leur hydratation et leur structure soit leur état natif. Un faisceau d'ions focalisé permet « d’éclaircir » les échantillons jusqu'à une épaisseur idéale d'environ 100 nanomètres pour la microscopie électronique à transmission et des techniques informatiques permettent enfin de reconstruire une image 3D à haute résolution.
L’équipe produit, via 2 études, les premières images haute résolution du sarcomère et d’une protéine musculaire appelée nébuline, avec des informations sans précédent sur l’organisation 3D des protéines musculaires dans le sarcomère.
L’étude actuelle produit notamment la première image haute résolution du filament épais cardiaque sur plusieurs régions du sarcomère. Cette image couvre une longueur de sarcomère de 500 nm, soit l’image la plus longue jamais résolue par cryo-ET.
- L’image en question apporte de nouvelles connaissances sur l’organisation moléculaire du filament épais et donc sur sa fonction ; ainsi,
- la disposition des molécules de myosine dépend de leur position dans le filament ;
- cette disposition permet au filament épais de détecter et de traiter de nombreux signaux de régulation musculaire et de réguler la force de contraction musculaire en fonction de la région du sarcomère ;
- les chaînes de titine parcourent le filament, s'entrelacent avec la myosine, agissant comme un échafaudage pour son assemblage et participant à la régulation de l’activation du sarcomère.
Les recherches et observations se poursuivent avec l’objectif de pouvoir aboutir à un tableau complet du sarcomère dans différents états et notamment pendant la contraction. La comparaison de ces images avec des échantillons provenant de patients atteints de maladies musculaires et de myopathies cardiaques devrait grandement faciliter le développement de thérapies innovantes.
Source: Nature 1st Nov, 2023 DOI: 10.1038/s41586-023-06690-5 Structure of the native myosin filament in the relaxed cardiac sarcomere
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