C’est une nouvelle thérapie de correction génique pour la dystrophie musculaire de Duchenne que nous décrit cette équipe de l’Université technique de Munich (TUM). La technique d’édition du génome documentée dans la revue Nature Medicine et qui fait ses preuves ici chez un grand modèle animal en coupant la séquence génique défectueuse ouvre un grand espoir dans le traitement de la maladie.
Les muscles ont besoin de dystrophine pour se régénérer. Les personnes atteintes de dystrophie musculaire ou myopathie de Duchenne n'ont pas cette protéine musculaire essentielle en raison de mutations du gène responsable de la production de dystrophine. Sans dystrophine, les cellules musculaires se détériorent avec le temps et sont progressivement remplacées par des tissus conjonctifs et graisseux ; la force musculaire s'affaiblit au cours de la maladie. Les premiers symptômes apparaissent généralement vers l'âge de cinq ans. Les enfants atteints commencent à avoir des difficultés motrices sur des mouvements de base. Vers l’âge de 12 ans, les enfants ne peuvent plus marcher, puis ne peuvent plus bouger leurs bras et leurs mains. Atteinte ensuite d’insuffisance respiratoire et cardiaque, la majorité des patients n'atteint pas l'âge de 40 ans.
La myopathie de Duchenne affecte principalement les garçons, car les mutations responsables sont localisées dans le gène de la dystrophine sur le chromosome X.
Des ciseaux géniques coupent la séquence défectueuse
Corriger la séquence pour relancer la biosynthèse de protéine dystrophine : ’équipe de Munich parvient ici, pour la première fois réussi à corriger le gène de la dystrophine muté chez un grand animal. Afin de couper la séquence génétique défectueuse de l'ADN des cellules musculaires et cardiaques chez des modèles porcins vivants, les chercheurs utilisent, en l’adaptant, la technique d’édition du génome Crispr-Cas9 : « Ces ciseaux géniques sont très efficaces et corrigent spécifiquement le gène de la dystrophine », explique l’auteur principal, le Pr Wolfgang Wurst, généticien à l’université de Munich. Le gène auparavant « illisible » à cause du défaut génétique redevient « lisible » -ou opérationnel- permettant à nouveau une biosynthèse des protéines dystrophines. La protéine dystrophine plus courte mais restructurée de manière stable permet à nouveau une amélioration de la fonction musculaire. Les animaux traités s’avèrent moins sensibles à l'arythmie cardiaque et survivent plus longtemps.
Une thérapie durable : alors que les cellules musculaires et cardiaques sont des structures cellulaires à longue durée de vie, une fois qu'une cellule a été « corrigée » par la thérapie, elle reste corrigée à vie. Ainsi, la modification du génome d'une cellule myocardique constitue une correction durable.
Une thérapie prometteuse: en effet, la preuve de concept est apportée ici sur un modèle cliniquement pertinent : c’est la première fois que la séquence du gène responsable de la protéine dystrophine est corrigée avec succès sur un grand modèle animal :
« Nos résultats sont très prometteurs, car pour la première fois, nous obtenons un succès thérapeutique sur un grand modèle animal cliniquement pertinent », explique le Pr Maggie Walter, neurologue à l'hôpital universitaire de Munich.
Source : Nature Medicine 27 January 2020 Somatic gene editing ameliorates skeletal and cardiac muscle failure in pig and human models of Duchenne muscular dystrophy
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